Regulatoriska angelägenheter

Martina Feichter studerade biologi med ett valbart ämne apotek i Innsbruck och fördjupade sig också i en medicinsk växts värld. Därifrån var det inte långt till andra medicinska ämnen som fortfarande fängslar henne till denna dag. Hon utbildade sig till journalist vid Axel Springer Academy i Hamburg och har arbetat för sedan 2007 - först som redaktör och sedan 2012 som frilansskribent.

Mer om -experterna Allt -innehåll kontrolleras av medicinska journalister.

Sökandet efter nya aktiva ingredienser mot vissa sjukdomar eller besvär är tråkigt och slutar inte alltid med framgång. Av 5000 till 10 000 hoppfulla som testas i läkemedelsföretagens forskningslaboratorier hamnar i genomsnitt bara en som ett färdigt läkemedel på apoteket. Och det är i genomsnitt 13,5 år däremellan.

Sök efter "målet"

Redan innan tester utförs med nya ämnen funderar forskarna på ämnets egenskaper och vilken reaktion det ska utlösa i kroppen. Detta kan till exempel vara att sänka blodtrycket, blockera en viss budbärare eller släppa ett hormon.

För detta ändamål letar forskarna efter ett lämpligt "mål", det vill säga en angreppspunkt i sjukdomsprocessen, vid vilken en aktiv ingrediens kan fästa och därmed positivt påverka sjukdomsprocessen. I de flesta fall är målet ett enzym eller en receptor (dockningspunkt på celler för hormoner eller andra budbärarämnen). Ibland saknar patienten också ett visst ämne. Då blir det snabbt klart att läkemedlet du letar efter ska kompensera för denna brist. Ett välkänt exempel är insulin hos personer med diabetes (diabetes mellitus).

Sök efter den aktiva ingrediensen

Så snart ett mål har fastställts söker forskarna efter en aktiv ingrediens som kan verka på den valda angreppspunkten (screening). Det betyder vanligtvis: test, test, test. Upp till 300 000 olika ämnen undersöks med avseende på deras lämplighet varje dag (screening med hög genomströmning = HTS). Av dessa visar ungefär var 200: e till 1000: e ämne faktiskt en effekt på det valda målet, även om det ibland bara är ett mycket litet. En sådan träff kallas en "hit".

Testämnena produceras mestadels kemiskt - dvs syntetiskt -. Sedan en tid tillbaka har också genetiskt modifierade ämnen blivit allt viktigare. De erhålls med hjälp av genetiskt modifierade celler (som vissa bakterier) och utgör grunden för biofarmaka (biologiska läkemedel).

optimering

I de flesta fall måste de hittade "träffarna" fortfarande optimeras. Ibland kan till exempel effektiviteten av ett ämne ökas om dess struktur ändras något. I dessa experiment arbetar forskarna ofta med datasimuleringar, med hjälp av vilka en kemisk förändring på ämnet kan uppskattas i förväg. Om prognosen är bra justeras ämnet i verkliga livet, dvs i laboratoriet. Deras effekt på målet undersöks sedan igen.

På detta sätt förbättrar forskarna gradvis en ny aktiv substans, som vanligtvis tar flera år.I bästa fall kommer de så småningom att nå den punkt där ämnet är klart för nästa steg: en patentansökan lämnas in och utsätts sedan för prekliniska studier som en så kallad aktiv ingredienskandidat.

Prekliniska studier

I den prekliniska (prekliniska) utvecklingsfasen testas läkemedelskandidaten i provrör (t.ex. på cellodlingar) och på djur. Å ena sidan innebär detta farmakologiska problem, till exempel vad som händer med ämnet i celler eller i en hel organism:

• Hur tas det emot?
• Hur fördelas det i kroppen?
• Vilka reaktioner utlöser det?
• Kommer det att modifieras eller demonteras?
• Kommer han att elimineras?

Å andra sidan undersöker forskarna exakt vilken effekt ämnet har på målet, hur länge det varar och vilken dos som är nödvändig för det.

Framför allt tjänar emellertid prekliniska studier till att svara på frågor om läkemedelskandidatens toxicitet (toxicitet). Är ämnet giftigt? Kan det orsaka cancer? Kan den ändra gener? Kan det skada ett embryo eller foster?

Många läkemedelskandidater misslyckas med toxicitetstesterna. Endast de ämnen som klarar alla säkerhetstester får gå in i nästa utvecklingsfas med studier på människor (kliniska studier).

När det är möjligt utförs prekliniska tester i provrör, till exempel på cellkulturer, cellfragment eller isolerade mänskliga organ. Vissa frågor kan dock bara besvaras i test på en levande organism - och djurförsök är nödvändiga för detta.

Kliniska studier

Läkemedelskandidaten testas på människor för första gången i kliniska studier. Man skiljer mellan tre studiefaser som bygger på varandra:

• Fas I: Läkemedelskandidaten testas på några friska frivilliga (testpersoner).
• Fas II: Detta följs av tester på några sjuka personer (t.ex. på högt blodtryckspatienter om läkemedelskandidaten ska bli ett nytt blodtryckssänkande medel).
• Fas III: Nu utförs testet på ett stort antal sjuka människor.

Varje studiefas måste godkännas i förväg av de ansvariga organen: å ena sidan inkluderar den ansvariga nationella myndigheten - beroende på läkemedelskandidaten, antingen Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM) eller Paul Ehrlich Institute (PEI) ). Å andra sidan behöver varje klinisk studie tillstånd av en etikkommitté (bestående av läkare, advokater, teologer och lekmän). Detta förfarande är avsett att skydda studiedeltagarna på bästa möjliga sätt.

Den läkemedelsproducent som utvecklat läkemedelskandidaten kan själva genomföra de kliniska studierna. Eller han anlitar en "Clinical Research Organization" (CRO) för att göra detta. Detta är ett företag som specialiserat sig på att genomföra kliniska studier.

Fas I -studier

Vanligtvis 60 till 80 friska vuxna som har ställt upp som testpersoner i fas I. Efter en omfattande förklaring och samtycke från studiedeltagarna ges de initialt endast en liten mängd aktiv ingrediens.

I upp till 30 på varandra följande tester kontrollerar forskarna om resultaten från testerna i provröret och på djur också kan överföras till människor - det vill säga om den aktiva ingrediensen absorberas, distribueras, omvandlas och utsöndras igen som i prekliniken Tester bestämda. Dessutom undersöks hur väl testpersonerna tål läkemedelskandidaten.

Tablett, spruta eller salva?

Efter att ha slutfört fas I spelar så kallad galenik in: Forskarna arbetar nu med den optimala "förpackningen" för den aktiva ingrediensen - ska den administreras i venen som en tablett, kapsel, suppositorium, spruta eller infusion?

Svaret på denna fråga är mycket viktigt: doseringsformen har stort inflytande på hur pålitligt, hur snabbt och hur länge den aktiva ingrediensen kan fullgöra sin uppgift i kroppen. Det påverkar också typen och svårighetsgraden av möjliga biverkningar. Vissa aktiva ingredienser tolereras mycket bättre som en injektion än när de kommer in i kroppen i tablettform via mag -tarmkanalen.

Dessutom kontrollerar galeniska experter om och vilka hjälpämnen som ska tillsättas till det nya preparatet. Till exempel något som förbättrar läkemedlets smak eller fungerar som bärare eller konserveringsmedel.

Du kan läsa mer om sökningen efter rätt "förpackning" för en ny aktiv ingrediens och lämpliga hjälpämnen i artikeln Galenics - Tillverkning av läkemedel.

Fas II och fas III studier

Efter de friska försökspersonerna i fas I är det de sjukas tur från fas II att testa läkemedelskandidaten:

• Fas II: Här testas den nya läkemedelskandidaten på mestadels 100 till 500 patienter. Fokus ligger på effektiviteten, optimal dosering och tolerans för preparatet.
• Fas III: Samma kontroller utförs här som i fas II, endast på betydligt fler patienter (flera tusen). Dessutom uppmärksammas möjliga interaktioner med andra läkemedel.

I båda faserna jämförs olika behandlingar med varandra: Endast några av patienterna får det nya preparatet, resten får antingen en vanlig eller välkänd standardmedicin eller placebo - ett preparat som ser exakt ut som det nya men inte innehåller något aktiv ingrediens (dummy -läkemedel). Som regel vet varken patienten eller den behandlande läkaren vem som får vad. Sådana "dubbelblinda studier" är utformade för att förhindra att förhoppningar, rädslor eller skeptiska attityder hos läkare och patienter påverkar resultatet av behandlingen.

Beviljar godkännande

Även om ett nytt läkemedel har klarat alla nödvändiga studier och tester kan det inte helt enkelt säljas. För att göra detta måste läkemedelsföretaget först ansöka om läkemedelsgodkännande från den behöriga myndigheten (se nedan: Godkännandealternativ). Detta kontrollerar noggrant alla studieresultat och ger i bästa fall tillverkaren tillstånd att ta ut det nya läkemedlet på marknaden.

Fas IV

Även efter att ett läkemedel har godkänts håller myndigheterna och läkemedelsföretaget koll på det nya preparatet, till exempel när det gäller sällsynta biverkningar. Detta är oönskade effekter som förekommer hos färre än 1 av 10 000 behandlade patienter och kan därför knappast påvisas i de tidigare studiefaserna (med mindre patientgrupper). Läkare måste rapportera eventuella oförutsedda biverkningar av ett läkemedel.

Vid behov kommer godkännandemyndigheten att be tillverkaren att påpeka dessa nyupptäckta biverkningar i bipacksedeln. Det kan dock också utfärda restriktioner för användning: Om till exempel sällsynta men allvarliga biverkningar i njurområdet upptäcktes kan myndigheterna beordra att läkemedlet inte längre får användas till personer med befintliga njursjukdomar.

I extrema fall kan myndigheterna helt och hållet återkalla godkännandet av ett läkemedel om det med tiden har uppstått oacceptabla risker vid användning. Ibland drar tillverkaren sedan frivilligt tillbaka en sådan produkt från marknaden.

Läkare använder också stockar för att registrera hur det nya läkemedlet mår i vardagen för sina patienter. Tillverkaren använder resultaten av sådana observationsstudier, till exempel för att förbättra beredningens dosering eller doseringsform.

Ibland visar vardagspraxis också att den aktiva ingrediensen hjälper mot andra sjukdomar. Tillverkaren fortsätter sedan vanligtvis forskning i denna riktning - med nya fas II- och III -studier. Om han lyckas kan han också ansöka om godkännande för denna nya indikation.

Godkännandealternativ

I princip kan ett läkemedelsföretag ansöka om godkännande för ett nytt läkemedel antingen för hela EU eller bara för ett enda medlemsland:

Centraliserad godkännandeprocess

Läkemedelsgodkännande begärs här direkt från European Medicines Agency (EMA). EU -medlemsstaternas godkännandemyndigheter deltar också i det efterföljande testet. Om ansökan godkänns kan preparatet säljas var som helst i EU. Denna godkännandeprocess tar i genomsnitt ett och ett halvt år och är obligatoriskt för vissa läkemedel (t.ex. för biotekniskt tillverkade preparat och för cancerläkemedel med nya aktiva ingredienser).

Nationell godkännandeprocess

Ansökan om godkännande lämnas in till nationella myndigheter och därför endast i det berörda landet. I Tyskland är Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM) och Paul Ehrlich Institute (PEI) ansvariga för detta. BfArM tar hand om majoriteten av humanläkemedel, PEI tar hand om sera, vacciner, testallergener, tester sera och testar antigener, blod och blodprodukter, vävnader och läkemedel för genterapi och cellterapi.

Läkemedelsgodkännande i flera EU -länder

Dessutom finns det två andra alternativ om ett läkemedelsföretag vill få godkännande i flera EU -länder:

• Decentraliserat förfarande: I ett "decentraliserat förfarande" (DCP) kan ett läkemedelsföretag ansöka om nationellt godkännande av ett nytt läkemedel i flera länder inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet samtidigt.
• Ömsesidigt erkännandeförfarande: Om ett läkemedel redan har ett nationellt godkännande i ett land inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet kan detta erkännas av andra medlemsstater inom ramen för "Ömsesidigt erkännandeförfarande" (MRP).

Ansökan om godkännande för ett nytt läkemedel är mycket dyrt för läkemedelsföretag. Exempelvis kostar en ansökan om godkännande av en helt ny aktiv ingrediens vid EMA cirka 260 000 euro i det enklaste fallet.

Standardgodkännande

Vissa läkemedel släpps ut för försäljning via ett standardgodkännande: Det här är inte nyutvecklade preparat, utan de vars tillverkning är baserad på vissa monografier som lagstiftaren föreskriver. Dessutom får dessa läkemedel inte utgöra någon fara för människor eller djur. I en monografi (t.ex. för paracetamol suppositorier 250 mg), bland annat definieras sammansättningen och dosen av preparatet i fråga exakt - liksom tillämpningsområdet.

Om alla dessa krav uppfylls behöver tillverkaren inte ansöka om ett eget, individuellt läkemedelsgodkännande. Detta gör det möjligt för honom att föra ut droger till marknaden till ett mycket överkomligt pris. Det finns standardgodkännanden för koltabletter (250 mg), atropinögondroppar och lösningar i olika koncentrationer, samt paracetamol -suppositorier och acetylsalicylsyra -tabletter i olika doser.

Apotekare får till exempel också bereda en saltlösning enligt instruktionerna i den aktuella farmakopén och sedan sälja den. Du måste dock ange användningen av ett sådant standardgodkännande för godkännandemyndigheten och den ansvariga statliga myndigheten.

Andra sätt att få läkemedelsgodkännanden

I EU finns det, utöver det konventionella godkännandeförfarandet, också alternativ för att göra ett nytt läkemedel tillgängligt tidigare än vanligt. Det här är inte bara snabba godkännanden. Snarare försöker man på olika sätt se till att de drabbade kan dra nytta av aktiva ingredienser även utan traditionellt läkemedelsgodkännande. Experter talar om så kallade adaptiva vägar:

Program för medkännande

Här får mycket specifika patienter medicinering som faktiskt fortfarande finns i kliniska prövningar. Förutsättningen är att det inte längre finns något annat behandlingsalternativ och patienten inte kan delta i en motsvarande studie av detta läkemedel. Dessa undantag måste sökas separat för varje enskild patient.

Villkorligt godkännande för läkemedel

Detta är så att säga ett snabbt godkännande. De strikta effektivitets- och säkerhetstesterna behöver inte vara närvarande i den utsträckning som annars är vanlig. Vissa villkor gäller dock:

• Det villkorade läkemedelsgodkännandet är tidsbegränsat.
• Tillverkaren måste tillhandahålla de saknade dokument som är nödvändiga för regelbundet läkemedelsgodkännande

Det villkorade godkännandet används till exempel vid pandemier för att snabbt ge ett lämpligt läkemedel mot den infektionssjukdomen.

Godkännande under exceptionella omständigheter

Denna speciella väg är till exempel tillgänglig för sällsynta sjukdomar. Eftersom det är väldigt få sjuka är det inte möjligt för läkemedelsföretaget att lämna in den annars nödvändiga mängden data för undersökning. Med detta läkemedelsgodkännande måste tillverkaren dock årligen kontrollera om det finns nya data och fynd.

Accelererat läkemedelsgodkännande (snabbare bedömning)

Godkännandedokumenten kontrolleras och utvärderas snabbare av den ansvariga EMA -kommittén - istället för de vanliga 210 på 150 dagar. Denna väg är möjlig om det finns en lovande aktiv ingrediens mot en sjukdom som hittills inte kunde behandlas ordentligt.

Prioriterade läkemedel (PRIME)

I sådana fall där ett behov fortfarande är otillfredsställt kan EMA och läkemedelsproducenten samarbeta mycket tidigt - även under de första testerna. På detta sätt kan experterna utvärdera effektivitet och säkerhet i ett tidigt skede och snabbare inleda ytterligare förfaranden om läkemedlet visar sig vara lovande.

Kontinuerlig granskning (rullande recension)

Vid brådskande läkemedel och vacciner kan EMA - som redan nämnts - "villkorligt" godkänna de aktiva ingredienserna eller arbeta med tillverkarna på ett tidigt stadium innan slutgodkännande. I viktiga fall börjar den så kallade rullande granskningsprocessen innan dessa godkännanden. Experterna utvärderar befintliga data innan tillverkaren kan skicka alla dokument som annars är relevanta för godkännande. Dessutom kontrollerar de kontinuerligt alla nya resultat som erhållits från ytterligare studier.

Till exempel tillämpade EMA den rullande granskningsprocessen på det villkorade godkännandet av det virala läkemedlet remdesivir under coronaviruspandemin. Som en del av godkännandeprocessen för corona -vacciner kontrollerade experterna också de resultat som redan var tillgängliga och sedan erhölls under de pågående fas III -studierna.

Läkemedel för barn

Nya läkemedel går vanligtvis igenom flera studier innan de får slå ut på marknaden. Under en lång tid fick dock en grupp patienter mindre uppmärksamhet inom forskning: barn och ungdomar. För behandling av minderåriga minskades ofta doseringen av ett läkemedel som har testats hos vuxna.

Sedan 2007 har dock varje nytt läkemedel i EU behövt testas på minderåriga i fas II- och III -studier om det ska användas senare i denna åldersgrupp. Testerna på barn eller ungdomar startas ofta först när fas II -studierna på vuxna har slutförts framgångsrikt. En separat expertgrupp från European Medicines Agency EMA, Pediatric Committee, beslutar om detaljerna.

Antagningsproven på minderåriga är vettiga eftersom barns och ungdomars kroppar ofta reagerar annorlunda på ett läkemedel än hos vuxna. Effektivitet och tolerabilitet kan därför vara olika. Dosen måste därför vanligtvis justeras för minderåriga. I många fall krävs en annan administreringsform för medicinering för barn - som droppar eller ett pulver istället för de stora tabletterna som vuxna patienter får.

Växtbaserade läkemedel

När man utvecklar nya växtbaserade läkemedel (fytoterapeutiska medel) är beviset på effekt, som föreskrivs i form av kliniska studier, svårt:

Medan kemiska läkemedel vanligtvis inte innehåller mer än ett eller två rena ämnen, producerar varje växt en blandning av aktiva ämnen. För det mesta varierar denna blandning också i olika delar av växten. Till exempel kan nässlorörten påverka njurarna, medan nässelroten kan påverka hormonmetabolismen i prostata. Dessutom varierar dessa aktiva ingrediensblandningar kraftigt beroende på växtens ursprung och beredning, vilket också påverkar effektiviteten.

År 1978 inrättades en expertgrupp, den så kallade kommissionen E, för att klargöra sådana frågor. Dessa innehåller den då kända informationen om sammansättningen, effekterna och möjliga biverkningar av de olika medicinalväxterna.

Eftersom monografierna från kommissionen E inte har uppdaterats sedan 1994, används monografierna från "kommittén för växtbaserade läkemedel" (HMPC) i stället. Detta är Europeiska läkemedelsmyndighetens kommitté med ansvar för växtbaserade läkemedel. Han tar hand om den vetenskapliga utvärderingen av sådana läkemedel.

Man måste skilja mellan traditionella växtbaserade läkemedel och moderna växtbaserade läkemedel: istället för godkännande krävs registrering. Mer om detta i nästa avsnitt.

Registrering istället för inträde

Traditionella växtbaserade läkemedel såväl som homeopatiska preparat är undantagna från tillståndskravet som "specialterapier". Istället måste du registrera:

För detta - liksom med godkännande av "normala" läkemedel - måste bevis på ofarligheten och lämplig farmaceutisk kvalitet hos det homeopatiska eller traditionella växtbaserade läkemedlet lämnas in.

När det gäller traditionella växtbaserade läkemedel måste den farmakologiska effekten eller effektiviteten också plausibelt demonstreras - med hjälp av så kallade traditionella bevis. Det innebär att tillverkaren måste använda bibliografisk information för att bland annat bevisa att det traditionella växtbaserade läkemedlet har använts medicinskt i EU i minst 30 år, inklusive minst 15 år.

Kliniska studier för att bevisa effektiviteten, enligt det klassiska läkemedelsgodkännandet, är dock varken nödvändiga för homeopatiska eller för traditionella växtbaserade läkemedel så att ett företag kan sälja dem.

Till skillnad från traditionella läkemedel inom konventionell medicin saknar alternativa läkemedel vanligtvis omfattande vetenskapliga bevis för deras effektivitet, särskilt eftersom det inte krävs någon tidskrävande läkemedelsgodkännandeprocess.

Tagg:  sjukhus ögon hälsosam arbetsplats